การก่อโรคโดยเชื้อมาลาเรียนั้นซับซ้อนและยังไม่เป็นที่เข้าใจกันดีนัก พยาธิกำเนิดที่สำคัญได้แก่ การแตกสลายของเม็ดเลือดแดง การอุดตันของหลอดเลือดฝอยและหลอดเลือดดำเล็ก การที่ม้ามจับกินเม็ดเลือดแดง ไขกระดูกทำงานน้อยลง บางรายมีการตกเลือด การมีสารหลั่งจากเซลล์เพิ่มขึ้นในกระแสเลือดและในอวัยวะสำคัญของร่างกายทำให้การทำงานของอวัยวะต่าง ๆ ผิดปกติหรือล้มเหลว ปัจจัยทางพันธุกรรมและภูมิต้านทานโรคของคนก็มีผลต่อการติดเชื้อมาลาเรียและความรุนแรงของการเป็นโรค เช่น ประชากรในภูมิภาคแอฟริกาตะวันตกมีความต้านทานต่อเชื้อมาลาเรียชนิดไวแวกซ์เป็นพิเศษหรือคนที่ได้รับเชื้อซ้ำ ๆ และไม่ได้รับการรักษาก็จะเกิดภูมิต้านทานต่อเชื้อในพื้นที่ได้ ทำให้ผู้ป่วยไม่มีอาการของโรครุนแรงในการติดเชื้อครั้งหลัง ๆ และสามารถทนต่อการมีเชื้อจำนวนมากในกระแสเลือดได้ อย่างไรก็ตามภูมิต้านทานนี้จะหมดไปในเวลาไม่นานถ้าผู้ป่วยไม่ได้รับเชื้อมาลาเรียเข้ามาในร่างกายเพิ่มขึ้นอีก