การผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจ คือ การผ่าตัดใส่หัวใจใหม่เข้าไปในผู้ป่วยที่เป็นโรคหัวใจระยะสุดท้ายเพื่อใช้ทำงานแทนหัวใจเดิม ที่นิยมทำในปัจจุบัน คือ ใช้หัวใจของผู้ที่เสียชีวิตใหม่ ๆ นำมาผ่าตัดใส่เข้าไปแทนที่หัวใจเดิมของผู้ป่วยทำสำเร็จเป็นครั้งแรก โดย นายแพทย์คริสเตียน เบอร์นาร์ด (Christian Bernard) ประเทศสาธารณรัฐแอฟริกาใต้เมื่อปี ค.ศ. ๑๙๖๗ ต่อมาในปี ค.ศ. ๑๙๖๘ มีการผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจในประเทศสหรัฐอเมริกา ประเทศในทวีปยุโรป และเอเชีย การผ่าตัดในระยะแรก ๆ ได้ผลไม่ดีเพราะขณะนั้นยังไม่มียากดภูมิคุ้มกันที่ดีจำเป็นต้องใช้ยาพวกสเตียรอยด์ซึ่งมีผลข้างเคียงมาก ผู้ป่วยมักเสียชีวิตจากโรคแทรกซ้อนภายใน ๑-๒ ปีหลังการผ่าตัด การผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจจึงซบเซาไประยะหนึ่ง ต่อมาในปี ค.ศ. ๑๙๘๐ มีผู้ค้นพบ ยาไซโคลสปอริน ซึ่งเป็นยากดภูมิคุ้มกันที่ดีมีผลข้างเคียงน้อยทำให้การผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจได้ผลดีขึ้นจึงมีการผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจมากขึ้น ปัจจุบันถือว่าการผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจเป็นการรักษาที่เป็นมาตรฐานไม่ใช่การทดลอง ปีหนึ่ง ๆ มีผู้ได้รับการผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจประมาณ ๓,๐๐๐ ราย จากศูนย์การแพทย์ทั่วโลกประมาณ ๒๐๐ แห่ง
โรคหัวใจที่จำเป็นต้องรักษาด้วยการผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจ ได้แก่ โรคกล้ามเนื้อหัวใจโป่งพองโดยไม่ทราบสาเหตุ โรคหลอดเลือดหัวใจตีบหรือโรคลิ้นหัวใจพิการระยะสุดท้าย โรคหัวใจพิการแต่กำเนิดบางชนิด ผู้ที่จะได้รับการผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจเป็นผู้ป่วยที่ได้รับการพิจารณาว่าไม่มีวิธีอื่นใดแล้วและส่วนมากจะมีชีวิตอยู่ได้ไม่เกิน ๑ ปี ถ้าไม่ได้รับการรักษาโดยการผ่าตัด ปกติจะเลือกผู้ที่มีอายุไม่เกิน ๖๐ ปี ไม่มีโรคติดเชื้อหรือโรคมะเร็งของอวัยวะต่าง ๆ ไม่มีโรคความดันโลหิตสูงในปอด ที่สำคัญมีความเข้าใจในขบวนการผ่าตัดและยินดีที่จะปฏิบัติตามคำแนะนำของแพทย์อย่างเคร่งครัด หัวใจที่จะนำมาใช้ต้องได้จากผู้ที่เสียชีวิตใหม่ ๆ โดยอุบัติเหตุหรือโรคทางสมองที่มีการทำลายของแกนสมองจนสมองตายแล้วมีอายุไม่เกิน ๔๕ ปี มีหมู่เลือดเดียวกับผู้ป่วย ไม่มีโรคหรือความผิดปกติทางหัวใจและได้รับอนุญาตจากผู้ตายหรือญาติของผู้ตายบริจาคให้
ขั้นตอนการผ่าตัด คือ นำผู้ป่วยสมองตายเข้าห้องผ่าตัดแล้วผ่าตัดเอาหัวใจออกมาแช่ในน้ำเกลือเย็นจัดจากนั้นเริ่มผ่าตัดผู้ป่วยที่จะเป็นผู้รับการเปลี่ยนหัวใจ โดยต่อเข้ากับเครื่องหัวใจและปอดเทียมชั่วคราว ตัดเอาหัวใจที่พิการออกแล้วเอาหัวใจที่ตัดเตรียมไว้ใส่แทนการผ่าตัดชนิดนี้ทำเป็นครั้งแรกในประเทศไทยเมื่อปี พ.ศ. ๒๕๓๑ นับถึงปัจจุบันประเทศไทยมีผู้ป่วยประมาณ ๗๐ คน ได้รับการผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจ ผู้ป่วยรายแรกยังมีชีวิตอยู่อย่างแข็งแรง ๗ ปี ภายหลังการผ่าตัดการติดตามระยะยาวปรากฏว่าได้ผลเป็นที่น่าพอใจมีอัตรารอดเกิน ๕ ปี ประมาณร้อยละ ๗๐
อุปสรรคสำคัญของการผ่าตัดเปลี่ยนหัวใจ ก็ คือ มีหัวใจบริจาคไม่เพียงพอกับความต้องการ เคยมีผู้คำนวณไว้ว่าในปีหนึ่ง ๆ น่าจะมีผู้เสียชีวิตโดยแกนสมองตายประมาณ ๒๐,๐๐๐ คน แต่ได้หัวใจบริจาคเพียงร้อยละ ๑๐ เท่านั้นอีกร้อยละ ๙๐ ต้องเสียเปล่า ประกอบกับมีผู้ที่ต้องการหัวใจรออยู่เป็นจำนวนมากจนผู้ที่รอไม่ได้ถึงแก่กรรมก่อนที่จะได้รับหัวใจจึงมีความพยายามที่จะใช้หัวใจเทียมชนิดสารสงเคราะห์ แต่ปัจจุบันก็ยังไม่มีหัวใจเทียมที่ได้ผลดีทัดเทียมหัวใจที่ได้จากผู้ถึงแก่กรรมใหม่ ๆ นอกจากนั้นก็มีการทดลองใช้หัวใจจากสัตว์ เช่น ลิง แต่ก็ยังไม่สามารถแก้ปัญหาเรื่องปฏิกิริยาต่อต้านของร่างกายได้จึงยังเป็นเพียงขั้นทดลองเท่านั้น